« Il y a une petite glande dans le cerveau en laquelle l'âme exerce ses fonctions plus particulièrement que dans les autres parties. » Descartes, Les Passions de l'âme (1649).


Dans la lignée de Platon, puis de Thomas d'Aquin, Descartes maintient l'idée d'une séparation entre deux substances distinctes. Cette idée a une signification religieuse: c'est parce que l'âme est immortelle, qu'un châtiment ou une récompense divines sont possibles après la mort. Cette distinction permet d'affirmer la liberté de l'homme: c'est parce que l'âme est autre chose que le corps qu'elle échappe aux déterminations mécaniques de celui-ci; c'est le propre de l'homme.
Pour Descartes, l'âme est diffuse dans tout le corps, elle a donc des liens très étroits avec lui: elle n'est pas «comme un pilote en son navire», entièrement aux commandes du corps: entre l'âme et le corps, l'interaction est permanente, notamment avec les passions, qui sont l'action du corps sur l'âme. Il y a toutefois une glande du cerveau, la «glande pinéale», où l'âme exerce plus particulièrement ses fonctions et d'où elle envoie ses ordres aux corps. Descartes propose donc une solution mixte, où malgré leur différence de nature, l'âme reste située dans le corps, ce qui permet d'expliquer la multiplicité des phénomènes affectifs.