clonage (Biologie et Anatomie). 1 PRÉSENTATION clonage, obtention d'un clone -- groupe d'organismes (unicellulaires ou pluricellulaires) ou embryons génétiquement identiques entre eux, c'est-à-dire possédant les mêmes gènes -- par des techniques de manipulations cellulaires. On peut distinguer deux grands types de clonages : le clonage « cellulaire «, exposé ici, qui se fonde sur la manipulation de cellules, et le clonage moléculaire, qui concerne les gènes. Pour une présentation de cette technique de génie génétique, voir l'article clonage moléculaire. 2 HISTORIQUE 2.1 Origines expérimentales Le clonage trouve ses origines dans les débuts de l'embryologie, avec des expériences visant à étudier les mécanismes du développement précoce de l'ovule fécondé (oeuf ou zygote), et le rôle des différentes régions de l'oeuf (ou zygote). Dès la fin du XIXe siècle (1891), le biologiste et philosophe allemand Hans Driesch, au cours de ses expériences sur l'oursin, découvre que si l'on sépare les deux cellules (blastomères) issues de la première division de l'oeuf fécondé, on obtient deux embryons complets et viables, mais plus petits que la normale. Dans les années 1920, son compatriote Hans Spemann (1869-1941) montre que si l'on divise artificiellement en deux cellules, selon un certain plan, un oeuf fécondé d'amphibien, on obtient deux embryons identiques et viables. De nombreux invertébrés ont ensuite été obtenus de cette manière, puis, plus récemment, des mammifères comme les souris et les moutons (chacune des cellules étant alors implantée dans un utérus porteur pour assurer son développement). 2.2 Des grenouilles aux mammifères Dans les années 1950, Robert Briggs et Thomas King cherchent à savoir si, après les premières divisions de l'embryon, une partie du matériel génétique est perdu dans certaines cellules ou si, au contraire, le matériel génétique reste complet. Ils pratiquent alors, sur les grenouilles, les premières expériences de transfert de noyau. Après avoir aspiré le noyau d'un ovule de grenouille, ils injectent à sa place un noyau prélevé dans une cellule d'embryon au stade huit ou seize cellules de la même espèce de grenouille. Ils constatent que dans 80 p. 100 des cas, l'ovule ainsi manipulé se développe en un embryon complet et viable, ce qui démontre que la totalité du matériel génétique est conservée. En 1975, le biologiste John B. Gurdon réalise des expériences similaires, mais en utilisant comme cellules donneuses de noyau des cellules différenciées provenant d'embryons plus âgés, de têtards, ou même de grenouilles adultes. Il obtient également le développement d'embryons viables, montrant ainsi que dans une cellule différenciée, si seule une partie du patrimoine génétique s'exprime, celui-ci n'a pas disparu, mais est seulement inactivé. Les différentes techniques de clonage explorées par les scientifiques sur les amphibiens sont ensuite expérimentées sur les mammifères. Le transfert de noyau embryonnaire dans un ovule est, tout d'abord, mené à bien chez la souris, puis chez d'autres espèces, et le premier clone de veau de ce type est obtenu en 1986. Sept ans plus tard, en 1993, les Américains Jerry Hall et Robert Stillman (université de Washington) appliquent à l'homme la technique de séparation des blastomères, provoquant la première polémique liée au clonage humain. Ils obtiennent, à partir d'oeufs issus de fécondations in vitro, des embryons jumeaux et triplés, en tout, 48 embryons humains qui seront congelés, puis détruits. Parallèlement, les recherches se poursuivent sur le transfert de noyau somatique de cellule adulte chez les mammifères, expériences qui se soldent pendant des années par des échecs. Les données changent avec la naissance, en février 1997, de la brebis Dolly, premier mammifère cloné à partir d'une cellule d'un individu adulte -- un clonage réalisé par l'équipe écossaise de Ian Wilmut, à Édimbourg, durant l'été 1996, après 276 tentatives infructueuses. Ian Wilmut et son équipe fusionnent pour cela les noyaux de cellules de glandes mammaires d'une brebis adulte gestante (à savoir des cellules extrêmement différenciées), avec des ovocytes -- auparavant privés de leur noyau -- d'une autre race de brebis. Ils réimplantent ensuite ces oeufs chez des brebis porteuses. La brebis issue de ce clonage, Dolly, est physiquement identique à la brebis adulte donneuse de cellules de glande mammaire. Ce faisant, les chercheurs ont démontré que l'on peut réactiver le génome complet de n'importe quelle cellule animale, même hautement différenciée. Depuis Dolly, de nombreux autres mammifères ont été clonés, en particulier des vaches et des cochons, puis les premiers chat (fin 2001), lapin (2002) et rat (2003) domestiques. Le premier membre cloné de la famille des équidés (la famille du cheval), un mulet, a vu le jour en 2003 ; le premier chien cloné en 2005. 3 TYPES ET TECHNIQUES DE CLONAGE Le clonage cellulaire comprend d'une part les techniques de clonage reproductif, qui visent à l'obtention de nouveaux organismes, d'autre part le clonage thérapeutique, qui a pour but la production, à des fins médicales, d'embryons que l'on ne mène pas au terme de leur développement. 3.1 Clonage reproductif 3.1.1 Clonage par scission de cellules embryonnaires Cette technique, la plus ancienne, consiste à produire de vrais jumeaux par séparation des cellules d'un embryon à un stade précoce de son développement (quatre cellules, par exemple). Chacune des cellules ainsi séparées se développe alors en autant d'individus viables et identiques. Cette technique met en application la capacité qu'ont les cellules embryonnaires, en deçà d'un certain âge, à se développer en un individu complet : cette propriété est appelée totipotence. Au-delà d'un certain stade de développement, en revanche, les cellules constitutives d'un embryon se sont spécialisées (on parle de cellules différenciées) et ne sont plus capables, si elles sont séparées à ce moment-là, de donner un individu viable. 3.1.2 Clonage par transfert de noyau 3.1.2.1 Transfert de noyau de cellule embryonnaire Cette technique consiste à prélever le noyau d'une cellule d'un embryon à un stade précoce de son développement (huit ou seize cellules) et à l'injecter dans un ovocyte (ovule) dont le propre noyau a été enlevé. La cellule oeuf ainsi obtenue, qui possède le patrimoine génétique de l'embryon donneur, se développe en un organisme génétiquement identique à celui qui a fourni le noyau. Cette technique de clonage est, en théorie, capable de produire de grandes quantités d'individus génétiquement identiques. 3.1.2.2 Transfert de noyau somatique de cellule adulte On utilise dans ce cas, comme cellule donneuse de noyau, non une cellule embryonnaire totipotente, mais une cellule adulte, somatique (non sexuelle) et différenciée (c'est-à-dire n'exprimant qu'une petite partie des gènes de son patrimoine). La technique est identique à la précédente : le noyau de cette cellule somatique est prélevé, puis injecté à l'intérieur d'un ovule dont le propre noyau a été ôté. L'organisme issu du développement de cet ovule est génétiquement identique à l'organisme qui a fourni le noyau somatique. C'est en quelque sorte un jumeau de cet organisme, mais produit à l'âge adulte. Si cette technique fait depuis 1996 l'objet de nombreuses expériences sur des mammifères variés, elle est cependant loin d'être au point. Tout d'abord, seule une infime partie (quelques pour cent à peine) des embryons clonés se développent normalement et arrivent à terme. De surcroît, parmi ces derniers, une forte proportion développe, au cours de sa croissance ultérieure, diverses pathologies et malformations des organes vitaux (coeur, foie, poumons...). Il semblerait que leur système immunitaire soit également soumis à des dysfonctionnements. Enfin, il existe chez un certain nombre d'entre eux un phénomène de vieillissement précoce, constaté pour la première fois chez Dolly -- celle-ci est apparue vieillir plus tôt et plus vite qu'une brebis « normale «, comme si elle cumulait son âge et celui de sa « mère « au moment de l'expérience. Au total, on constate des pathologies chez environ 30 p. 100 des veaux clonés et chez 60 p. 100 des souris. Une moyenne de 40 p. 100 des mammifères ainsi clonés meurent prématurément. 3.2 Clonage thérapeutique Le clonage thérapeutique se fonde sur les mêmes techniques que le clonage reproductif, mais n'est pas destiné à créer un nouvel individu. Il se pratique en transférant un noyau cellulaire dans un ovule, afin de récupérer des cellules embryonnaires (cellules souches) destinées au remplacement de fonctions ou d'organes défectueux. C'est un mode de clonage à partir d'un patrimoine génétique entier capable de générer un embryon. Le développement de cet embryon est stoppé vers le cinquième jour (date antérieure au moment où, in vivo, l'embryon s'implanterait dans la paroi de l'utérus). Il représente un réservoir de cellules souches, capables, dans certaines conditions, de former des tissus différenciés -- raison pour laquelle ce clonage est également qualifié de « clonage pour la dérivation «. 4 APPLICATIONS ET PERSPECTIVES 4.1 Le clonage thérapeutique Le but du clonage thérapeutique est la thérapie cellulaire. L'utilisation de cellules humaines dans un but médical existe déjà : ce sont, par exemple, les greffes de peau ou de moelle osseuse. Dans le cas du clonage thérapeutique, les cellules utilisées seraient des cellules souches prélevées sur un embryon. Les applications thérapeutiques potentielles sont multiples. Ces cellules embryonnaires, après avoir été engagées dans une voie de spécialisation, pourraient permettre le traitement de maladies comme la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, de désordres métaboliques comme ceux entraînés par le diabète insulino-indépendant (diabète sucré), voire des cancers. Elles pourraient également être précieuses pour régénérer la peau des grands brûlés. Ces applications impliquent une parfaite maîtrise de tous les aspects de la différenciation cellulaire, car une greffe de cellules embryonnaires non différenciées constitue un risque majeur de formation de tumeurs. Les progrès restant à réaliser demeurent donc importants, mais de grands besoins existent pour une nouvelle médecine dite « régénératrice « -- le clonage thérapeutique est à cet égard une piste essentielle. 4.2 Le clonage reproductif 4.2.1 Applications en recherche fondamentale L'une des premières applications du clonage animal reproductif est la recherche fondamentale : de telles expériences permettent en effet d'explorer les mécanismes fins du développement, et de déterminer le rôle des gènes et celui de l'environnement. On sait que la personnalité ou l'intelligence sont en grande partie conditionnées par l'environnement et le vécu, mais dans quelle mesure exactement ? Le modèle animal a également montré qu'un clone, s'il est génétiquement identique à son « parent «, ne l'est pas complètement sur le plan physique (chez le chat, par exemple, la couleur du pelage diffère légèrement) -- ce phénomène vient du fait que le noyau cellulaire est transféré dans un environnement (le cytoplasme d'un ovule) différent de son environnement d'origine. Par ailleurs, la production de clones pour remplacer les actuels animaux de laboratoires permettrait aux scientifiques de s'affranchir des différences génétiques qui compliquent la lecture des résultats des expériences. L'obtention, depuis novembre 2002, de plusieurs rats clonés viables et en bonne santé ouvre dans ce cadre des perspectives prometteuses dans l'étude de pathologies du système vasculaire (telle l'athérosclérose et l'hypertension...) et de l'obésité -- le rat, plus encore que la souris, est en effet un très bon modèle expérimental pour les maladies humaines. 4.2.2 Production d'animaux d'élevage Le clonage d'animaux adultes ouvre des perspectives en matière de sélection des animaux d'élevage : sous réserve que le rendement en soit considérablement amélioré (et donc la technique rendue moins coûteuse), les éleveurs pourraient envisager de cloner ainsi leurs meilleurs producteurs de lait, de viande ou de laine. La méthode de clonage d'adulte pourrait également être appliquée aux organismes génétiquement modifiés (OGM). En effet, actuellement, la descendance obtenue par voie sexuée d'un animal transgénique n'est pas forcément elle-même transgénique. Ce problème serait résolu avec le clonage d'individus adultes. La production industrielle généralisée de clones d'animaux d'élevage aurait cependant pour conséquence, et non des moindres, une diminution importante de la diversité des cheptels (disparition des races les moins productives) et, au sein de chaque cheptel cloné, une perte totale de la diversité génétique, avec pour conséquence une fragilisation considérable de cette population face aux micro-organismes pathogènes ou aux changements environnementaux. 4.2.3 Autres applications Le clonage pourrait permettre de produire des animaux appartenant à des espèces menacées. Une cellule d'un animal en voie de disparition peut en effet être fusionnée avec l'ovule d'une femelle d'une espèce voisine. Ce type de clonage a été réussi en 2001 pour le gaur, un gros bovin du Sud-Est asiatique, à partir de cellules de peau d'un gaur mort en 1993 et en utilisant un ovule de vache comme support de clonage. Toutefois, l'utilisation du clonage pour renouveler les populations d'animaux menacés ne résoudrait pas la perte de diversité génétique liée à la diminution des populations de l'espèce. 5 QUESTIONS ÉTHIQUES Dès les premières manipulations génétiques connues sous le nom de génie génétique, la communauté scientifique connaît une grande agitation. Elle se réunit en 1974 au sein d'une conférence internationale, au cours de laquelle les opinions sont partagées entre la nécessité de poursuivre ou celle d'arrêter ce genre de travaux. Il règne alors un climat de doute et d'autorestriction, qui aboutit à un moratoire d'un an. L'année suivante, à Asilomar aux États-Unis, ce moratoire est levé, mais un certain nombre de règles de prudence sont édictées. Cette conférence a cependant surtout pour effet d'être à l'origine d''une prise de conscience communautaire. C'est probablement à cette occasion que sont jetés les fondements de l'éthique moderne liée aux nouvelles technologies -- même si le domaine de la bioéthique ne cesse d'évoluer au fur et à mesure des progrès des sciences biologiques et du génie génétique. Le débat de fond que suscite le clonage humain est, depuis, régulièrement ponctué de sursauts liés à l'actualité de la recherche. Ainsi, bien qu'elle se soit révélée une gigantesque supercherie médiatique, l'annonce fin décembre 2002 par la société Clonaid, entreprise de clonage dépendant de la secte des Raëliens, de la naissance du premier bébé cloné, a posé l'urgence de déterminer ce qui, en terme d'expériences sur l'humain, est éthiquement acceptable, et de définir les cadres législatifs pour le clonage. De même, début 2004, la publication dans la revue Science des travaux d'une équipe coréenne faisant état du clonage de cellules souches humaines, puis, en 2005, l'annonce par la même équipe d'un clonage « en série « de telles cellules souches, ont suscité l'émoi dans la communauté scientifique comme dans le grand public... bien qu'en réalité, tous ces travaux relèvent de la fraude scientifique pure et simple (données falsifiées, photos dupliquées, etc.) dans le but d'obtenir des subventions de l'État coréen -- début 2006, le directeur de l'équipe, Hwang Woo-suk, conclue l'affaire, qui aura duré deux ans, par des excuses et des aveux publics. Les débats, qui relèvent à la fois de la science, de l'éthique, de la philosophie et de la religion, portent sur deux points en partie liés : d'une part le clonage thérapeutique, d'autre part le clonage reproductif -- faut-il ou non autoriser le clonage thérapeutique ou bien interdire tout type de clonage humain ? En d'autres termes, peut-on renoncer à des espoirs thérapeutiques considérables pour se prémunir des dérapages ? 5.1 Le clonage thérapeutique : des « embryons-médicaments « ? Le clonage thérapeutique soulève des questions éthiques qui dépassent le cadre des seuls spécialistes : il s'agit là d'un véritable problème de société, lié d'une part au statut de l'embryon, d'autre part à la dignité des femmes donneuses d'ovules. L'aspect nouveau dans le clonage thérapeutique réside dans le mode de production des cellules destinées aux soins : celles-ci provenant d'un embryon humain, c'est-à-dire d'une structure vivante destinée à l'origine à devenir un être humain à part entière (même si son développement est stoppé à un stade extrêmement précoce), deux questions essentielles doivent trouver réponse : peut-on créer des embryons humains dans un but différent que celui de la procréation ? Et doit-on ou non appliquer au très jeune embryon (dont les cellules ne sont pas encore différenciées) le statut d'être humain en devenir ? Des espoirs thérapeutiques considérables sont envisageables grâce à cette technique, mais les besoins doivent en être parfaitement définis et les objectifs médicaux clairement justifiés, car la notion d'« embryon-médicament « est un fait nouveau. Par ailleurs, la question du don d'ovules nécessaires à ce type de clonage soulève, elle aussi, diverses interrogations : comment va-t-il s'organiser, dans quelles limites sera-t-il acceptable et comment passer outre l'aspect proprement mercantile du problème ? 5.2 Le clonage reproductif : la dignité et la liberté humaines en question En 1997, la naissance de la brebis Dolly, premier mammifère adulte cloné de l'histoire de la génétique, a soulevé une vague d'inquiétudes et de questions d'ordre éthique et moral, notamment en ce qu'elle a rendu plausible et envisageable sur le plan scientifique le clonage humain. Depuis, de nombreux autres clonages de mammifères ont été réalisés : vache, cochon, souris, chat, lapin, etc. Mais c'est l'hypothétique naissance du premier bébé humain cloné, dont l'annonce par la secte des Raëliens au passage de 2002 à 2003 a soulevé des vagues de condamnations par les milieux scientifique, politique et religieux, qui a véritablement « jeté un pavé dans la mare «. Parallèlement au développement de craintes associées au spectre de l'eugénisme, nourries de romans d'anticipation tel l'emblématique Meilleur des Mondes d'Aldous Huxley, de nombreux scientifiques et penseurs dénoncent cet effet d'annonce (et les diverses déclarations précédentes relatives à l'existence de femmes enceintes porteuses de foetus clonés) comme relevant d'une stratégie de communication destinée à habituer l'opinion publique à l'idée du clonage reproductif humain. Au coeur du débat sur le clonage reproductif se trouve la réflexion autour de la dignité et de l'essence même de ce qu'est un être humain. Une des premières condamnations énoncées à l'encontre de cette pratique est qu'un risque supérieur à 30 p. 100 de malformations et de mort prématurée est en contradiction avec les bases les plus élémentaires de la déontologie médicale. Bien que cruciale, cette question tend pourtant à masquer la réflexion essentielle, située bien en amont, sur la moralité du clonage reproductif -- quand bien même la technique serait fiable à 100 p. 100 --, et de la manipulation de la souffrance humaine que certains utilisent pour justifier ces pratiques -- désir d'enfant pour des couples dont la stérilité n'est curable par aucun des moyens thérapeutiques actuels, décès d'un enfant ou d'un proche... Mais aux considérations éthiques se mêlent également les réalités scientifiques : l'espoir de pouvoir recréer un être vivant à l'identique est un leurre, fondé sur le postulat scientifiquement erroné qu'un être vivant est la résultante de ses seuls gènes. La personnalité et l'individualité d'une personne ont certes des bases génétiques, mais sont aussi en grande partie formées par l'environnement, l'éducation et le vécu -- ce qui est notamment montré par l'étude des vrais jumeaux, mais aussi des clones d'animaux. Elles ne peuvent être ni transférées ni recréées dans un clone. Inversement, la personnalité est aussi en partie conditionnée par le corps ; c'est alors la notion de liberté de l'être qui est en question. On peut en effet légitimement se poser la question de la latitude de développement psychique de « l'enfant-clone «, qui grandira face à l'image de celui ou celle qu'il deviendra -- physiquement -- plus tard. L'homme peut-il priver volontairement d'autres êtres humains du hasard qui préside à la reproduction -- en les créant autrement que par fusion d'un ovule et d'un spermatozoïde (sorte de « loterie « génétique) --, de choisir leur « parent « et donc de maîtriser toutes leurs caractéristiques physiques ? Le débat touche ici à la condition humaine elle-même, et au droit à la différence et à l'altérité. Selon les propos du généticien Axel Kahn, « [...] la prise de pouvoir du corps est aussi un assujettissement de l'être. Tout indique que l'altérité biologique engendrée par la loterie de la procréation constitue un terreau favorable pour l'épanouissement de l'altérité de la personne. Attenter à cette base biologique de l'altérité est ainsi une atteinte aux droits de l'enfant, et donc une atteinte aux droits de l'homme et un crime. « 6 DÉCLARATIONS, CHARTES ET CODES La complexité du débat sur le clonage humain ainsi que les différences de points de vue relevant de la culture et de la religion expliquent la difficulté que rencontrent les organisations internationales à produire des textes consensuels pouvant faire loi. Ainsi l'ONU, faute de rencontrer l'unanimité parmi ses États membres, et après avoir ajourné une tentative de rédaction de convention internationale, a fini par adopter, le 8 mars 2005, un texte non contraignant, la Déclaration des Nations Unies sur le clonage des êres humains (84 voix pour, 34 voix contre et 37 abstentions). Ce texte laisse à l'appréciation des pays l'autorisation ou l'interdiction du clonage humain, selon leur conception de ce qui entre, ou non, dans les limites de la « dignité humaine « : « Les États Membres sont invités à interdire toutes les formes de clonage humain dans la mesure où elles seraient incompatibles avec la dignité humaine et la protection de la vie humaine. « Antérieure de quelque huit années, la Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de l'homme de l'Unesco (11 novembre 1997) allait plus loin -- tout en restant, comme la précédente, un texte de référence non juridiquement contraignant -- en déclarant le clonage reproductif, sans restriction, contraire à la dignité humaine : « Des pratiques qui sont contraires à la dignité humaine, telles que le clonage à des fins de reproduction d'êtres humains, ne doivent pas être permises. Les États et les organisations internationales compétentes sont invités à coopérer afin d'identifier de telles pratiques et de prendre, au niveau national ou international, les mesures qui s'imposent, conformément aux principes énoncés dans la présente Déclaration. « (article 11). L'Union européenne, dans sa Charte des droits fondamentaux (adoptée le 7 septembre 2000), pose « l'interdiction du clonage reproductif des êtres humains « (article 3, « Droit à l'intégrité de la personne «) ; cependant ce texte, n'étant inclus dans aucun traité, n'est lui non plus pas juridiquement contraignant. Le droit relatif au clonage relève donc des législations nationales. Mais face à ce problème épineux se révèle une fois encore la difficulté à légiférer de façon claire. Aussi en France, par exemple, le Code de la santé publique interdit-il le clonage d'embryons humains (« La conception in vitro d'embryon ou la constitution par clonage d'embryon humain à des fins de recherche est interdite. / Un embryon humain ne peut être ni conçu, ni constitué par clonage, ni utilisé, à des fins commerciales ou industrielles. / Est également interdite toute constitution par clonage d'un embryon humain à des fins thérapeutiques. « [art. L2151-2 à L2151-4])... tout en l'autorisant « par dérogation «, pendant cinq ans à compter du 7 février 2006 (date de publication du décret) -- « par dérogation [...] les recherches peuvent être autorisées sur l'embryon et les cellules embryonnaires lorsqu'elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs et à la condition de ne pouvoir être poursuivies par une méthode alternative d'efficacité comparable, en l'état des connaissances scientifiques. « [art L2151-5]). 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