Athérosclérose Athérosclérose (3) Les hyperlipoprotéinémies Points à comprendre Les anomalies du métabolisme lipidique sont à l’origine de perturbations biologiques avec...

« Athérosclérose Athérosclérose (3) Les hyperlipoprotéinémies Points à comprendre Les anomalies du métabolisme lipidique sont à l’origine de perturbations biologiques avec des conséquences importantes en termes de santé publique.

Elles sont en grande partie responsables du développement de l’athérome et des pathologies cardio-vasculaires. Cependant, ce rôle central ne doit pas faire oublier que le risque cardio-vasculaire d’un patient ne se mesure pas qu’aux perturbations lipidiques et que tous les facteurs doivent être pris en compte lors de l’évaluation initiale et de la mise en place du traitement.

De plus, il existe des anomalies cliniques beaucoup plus rares en relation avec des perturbations spécifiques exposant à des risques non vasculaires. A savoir absolument Perturbations du métabolisme du cholestérol Quelques rappels biochimiques et données générales • Les lipides plasmatiques sont transportés dans l’organisme par les lipoprotéines. • Le cholestérol total représente l’ensemble du cholestérol présent dans toutes les lipoprotéines. • De très nombreuses études épidémiologiques ont montré qu’il existait un lien très fort entre la quantité du cholestérol porté par les lipoprotéines LDL et le risque de pathologie cardio-vasculaire, et notamment coronarienne. • Rappelons que les LDL mettent le cholestérol à disposition des cellules.

Elles résultent dans la circulation de l’action de lipoprotéines lipases sur des lipoprotéines riches en triglycérides et sur le foie : les VLDL.

Ces lipoprotéines sont transformées dans la circulation en IDL et LDL.

Des échanges avec les HDL, par l’intermédiaire d’une protéine de transfert (CETP), permettent de les enrichir fortement en cholestérol en remplacement des triglycérides. Cah.

Nutr.

Diét., 36, hors série 1, 2001 • L’accumulation du LDL-cholestérol dans la circulation peut résulter de plusieurs mécanismes.

Une mutation génétique du récepteur des LDL ou de son ligand, l’apolipoprotéine B100, conduit à une augmentation du cholestérol total (souvent très élevé, > 3 g/l) et du LDL-cholestérol également très élevé (> 2,20 g/l en moyenne). Ces hypercholestérolémies familiales (1/500 naissances) sont dues à des mutations autosomiques dominantes et peuvent être diagnostiquées précocement (quoique présentes dès la naissance, il n’est pas utile de les rechercher avant 2 ans, sauf pour les formes homozygotes qui sont très graves et qui doivent être recherchées uniquement si les deux parents sont porteurs hétérozygotes : 1/106 naissances).

Dans ces formes sévères, il peut exister des dépôts extra-vasculaires de cholestérol sous forme de xanthomes tendineux, xanthélasma ou gérontoxon. D’autres anomalies avec plusieurs mutations (formes polygéniques) sont en règle générale moins sévères, mais beaucoup plus fréquentes. • Il existe des formes secondaires en relation avec des maladies ou des traitements : régime riche en acides gras saturés, hypothyroïdie, syndrome néphrotique (plus souvent dyslipidémie mixte), cirrhose biliaire, cholestase, gammapathie monoclonale (rare), syndrome de Cushing (souvent dyslipidémie mixte), contraceptifs hormonaux (essentiellement liés à l’action des progestatifs), anorexie mentale, inhibiteurs de protéase (souvent mixte). • Fredrickson classe les hypercholestérolémies pures dans les formes IIa (cf.

tableau I). • Le risque lié à l’accumulation de LDL-cholestérol est l’apparition d’une maladie cardio-vasculaire, principalement coronaire.

Ce risque est d’autant plus élevé que le LDL-cholestérol est élevé.

Dans les formes familiales, des infarctus du myocarde peuvent être observés avant l’âge de 20 ans dans les formes homozygotes ou 40 ans dans les formes hétérozygotes sévères. • Quand des problèmes vasculaires sont détectés, la prévention des rechutes est appelée “prévention secondaire”, avant l’apparition des accidents, on parle de “prévention primaire”. • Des études cliniques d’intervention (voir Pour approfondir) ont montré qu’il était possible de réduire significativement le risque de récidive d’un accident cardio-vascu2S101 Athérosclérose Tableau I Classification de Fredrickson des hyperlipidémies Phénotype Lipoprotéines élevées Concentration plasmatique du cholestérol I Chylomicrons Normale à IIa LDL IIb Athérogénicité Pourcentage des hyperlipidémies Rarement observée 55 ans pour les femmes ; – sujets obèses (index de masse corporelle > 30 kg/m2) ou en surpoids androïde (index de masse corporelle entre 25 et 30 kg/m2 et avec un tour de taille > 100 cm pour les hommes et > 90 cm pour les femmes). Dans ces conditions, il faut apprécier le risque vasculaire lié au LDL-cholestérol qui est le marqueur de risque lipidique le plus pertinent.

Il peut se mesurer directement ou être calculé encore actuellement le plus souvent par la formule de Friedwald, utilisable que lorsque les triglycérides sont inférieurs à 4 g/l : LDL-C = cholestérol total – HDL-C – triglycérides/5. Toutes ces données sont à calculer avec des concentrations en g/l. • La prescription à indiquer sur l’ordonnance est : “exploration d’une anomalie lipidique (EAL)” qui comprend systématiquement le cholestérol total, les triglycérides et le HDL-cholestérol. 2S102 Concentration plasmatique des triglycérides Cet examen est réalisé à jeun et il est souhaitable, dans le cadre d’un dépistage, d’effectuer une glycémie pour rechercher un éventuel diabète sucré. • Si le LDL-cholestérol est > 1,30 g/l, il faut répéter cet examen pour le confirmer (2 à 4 semaines d’intervalle doivent être respectées, sans mettre le patient sous traitement et sans régime, car il est important d’apprécier quel est son risque vasculaire réel dans des conditions de vie normale).

Il est important de respecter cette règle, car si le diagnostic se confirme, le patient sera engagé à vie dans une stratégie de prévention d’accident vasculaire. • Si le résultat n’est pas confirmé, il faut le répéter tous les 3 ans, sauf en cas de diabète sucré où l’examen doit être annuel. • S’il est confirmé (au moins 2 examens sur 3), il faut alors proposer une prise en charge spécifique. Si le sujet n’appartient pas à un groupe à haut risque vasculaire Il suffit de réaliser à jeun un simple dosage du cholestérol et des triglycérides. – Si le cholestérol total est > 2 g/l, il faut réaliser une exploration d’une anomalie lipidique pour évaluer le LDL-cholestérol.

Quand il est > 1,60 g/l, ce résultat doit être confirmé par au moins une 2e détermination et il faut proposer une prise en charge spécifique s’il reste pathologique. – Si le résultat est normal (cholestérol total < 2 g/l), il n’est pas utile de le répéter avant l’âge de 45 ans pour les hommes et 55 ans pour les femmes, sauf apparition de nouveaux facteurs de risque. Examen d’un patient hypercholestérolémique • La première étape est de réaliser un bilan clinique complet à la recherche : – des antécédents familiaux (faire un arbre généalogique) ; – des signes cliniques en faveur de pathologie artérielle ; – de dépôts extra-vasculaires de cholestérol (xanthomes, xanthélasmas) ; – d’une identification d’autres facteurs de risque vasculaire (tableau III) ; – d’une forme secondaire (tableau II). • La réalisation d’examens complémentaires ou le recours à un spécialiste cardiologue ne se justifie que si existent des anomalies cliniques ou si le patient accumule plusieurs facteurs de risque sévères. Cah.

Nutr.

Diét., 36, hors série 1, 2001 Athérosclérose Tableau II Causes des hyperlipidémies secondaires (beaucoup de ces étiologies peuvent conduire à des formes mixtes ou isolées) Liées à l’élévation du cholestérol plasmatique régime riche en acides gras saturés hypothyroïdie maladies chroniques du foie (principalement la cirrhose biliaire) cholestase gammopathie monoclonale syndrome de Cushing contraception orale anorexie porphyrie aiguë inhibiteurs de la protéase Liées à l’élévation des triglycérides plasmatiques régimes riches en glucides consommation excessive d’alcool obésité et surpoids androïde grossesse diabète sucré syndrome néphrotique hypothyroïdie problèmes rénaux chroniques pancréatite boulimie syndrome de Cushing hypopituitarisme gammopathie monoclonale maladie du stockage du glycogène lipodystrophie porphyrie aiguë lupus érythémateux bêta-bloquants, diurétiques contraception orale glucocorticoïdes inhibiteurs de la protéase Tamoxifène Tableau III Facteurs de risque devant être pris en compte en dehors du LDL-cholestérol Age : – homme de 45 ans ou plus – femme de 55 ans ou plus ou ménopausée Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce : – infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin ; – infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin Tabagisme actuel Hypertension artérielle permanente Diabète sucré HDL-cholestérol inférieur à 0,35 g/l (0,9 mmol/l), quel que soit le sexe Facteur protecteur HDL-cholestérol supérieur ou égal à 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors “un risque” au score de niveau de risque. Cah.

Nutr.

Diét., 36, hors série 1, 2001 • En présence d’une forme familiale, il faut systématiquement proposer un dépistage (enfant, éventuellement collatéraux, etc.) et, dans ce cas, prévoir d’emblée de réaliser une “exploration d’une anomalie lipidique”. Le patient devra faire l’objet d’un examen clinique attentif au moins une fois par an après l’initiation de la prise en charge thérapeutique. Le traitement – Tous les facteurs de risque cardio-vasculaire modifiables doivent faire l’objet d’une prise en charge. – La diététique est l’élément central de ce traitement • Elle permet une réduction de 10 à 20 % du LDL-cholestérol. • Elle est d’autant plus efficace que le LDL-cholestérol est modérément perturbé. • Son effet persiste et potentialise l’efficacité des médicaments. • La première règle est d’obtenir une réduction pondérale pour les sujets obèses ou en surpoids. • Il s’y associe des règles plus spécifiques concernant l’apport lipidique qui devrait être inférieur à 30 % de l’apport calorique total et le cholestérol (< 300 mg/j). • Il est utile d’associer une activité physique. • Le suivi de ces mesures dépend de l’accord du patient, mais également de sa famille qui peut suivre les mêmes règles diététiques sans effet néfaste sur leur santé. • Ce régime doit être débuté dès que le LDL-cholestérol est supérieur à 1,60 g/l pour les sujets à faible risque vasculaire ou 1,30 g/l pour les sujets à haut risque. • Il faut respecter un délai de 3 à 6 mois avant d’envisager la prescription d’un médicament.

Ce délai doit être raccourci en prévention secondaire ou en présence d’une forme familiale sévère. – Les médicaments • La prescription est envisagée en cas de modifications insuffisantes du mode de vie et en fonction des autres facteurs de risque. • Leur prescription doit être décidée quand le LDL-cholestérol est trop élevé.

Le seuil, au-delà duquel leur introduction est proposée, correspond à l’objectif thérapeutique (cf.

tableau IV). • Pour un sujet sans facteur de risque, le seuil d’intervention est le LDL à 2,20 g/l, puis il faut retrancher 0,30 g/l pour chaque facteur de risque.

Pour plus de deux facteurs de risque, le seuil est à 1,30 g/l et correspond à celui utilisé pour la prévention secondaire (tableau IV). – Quels sont les traitements ? Statines • Il s’agit d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase qui augmentent l’épuration du LDL-cholestérol circulant.

Elles permettent, en règle générale, une réduction de 20 à 40 % des taux circulants. • Elles sont métabolisées, tout ou en partie, par le cytochrome P450, sauf la pravastatine et la fluvastatine. • Elles nécessitent des précautions d’emploi, notamment en cas d’association avec les fibrates, la cyclosporine et les macrolides.

Elles ont peu d’interaction avec les antivitamines K, mais il faut être vigilant à leur introduction visà-vis des paramètres de coagulation pour les patients recevant ce traitement. • Leurs effets secondaires sont surtout d’origine musculaire, occasionnant des douleurs qui peuvent être associées à une augmentation des CPK. • Des augmentations des transaminases sont également rapportées (5 %). 2S103 Athérosclérose Tableau IV Seuils d’intervention thérapeutique selon les valeurs du LDL-cholestérol exprimé en g/l (mmol/l) paramètres hépatiques et musculaires (transaminases, CPK) se justifie surtout à l’introduction du traitement et éventuellement avec un rythme annuel. Intervention diététique La prise en charge diététique est de règle dès que le taux de LDL-cholestérol excède : – 1,60 g/l (4,1 mmol/l), – 1,30 g/l (3,4 mmol/l) pour les sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque ou ayant une maladie coronaire. Les hypertriglycéridémies Intervention médicamenteuse – LDL cholestérol* Prévention primaire – Sujets sans autre facteur de risque – Sujets ayant un autre facteur de risque – Sujets ayant deux autres facteurs de risque – Sujets ayant plus de deux autres facteurs de risque Prévention secondaire – Sujets ayant une maladie coronaire > 2,20 (5,7) > 1,90 (4,9) > 1,60 (4,1) > 1,30 (3,4) > 1,30 (3,4) * L’objectif thérapeutique est d’obtenir des valeurs du LDL-cholestérol situées au-dessous des valeurs-seuils d’intervention. • Les statines représentent le traitement de choix quand le LDL-cholestérol est pathologique et surtout en prévention secondaire. Les fibrates • Leur mécanisme d’action est encore mal connu, mais des données récentes suggèrent qu’ils agissent sur des récepteurs nucléaires (PPAR) et que, par leur intermédiaire, ils stimulent la lipoprotéine lipase.

Ils ont un double effet à la fois sur les triglycérides (environ 50 % de réduction) et le cholestérol (20 % de réduction). • Ils ont une interaction importante avec les antivitamines K et il faut réduire systématiquement la dose des anticoagulants de 30 % lors de l’instauration d’un traitement par fibrates. • Ils ont comme effets secondaires essentiels des atteintes hépatiques avec augmentation des transaminases, également musculaires et éventuellement une impuissance. Cholestyramine (Questran) • Il s’agit de chélateurs des sels biliaires qui permettent la captation du cholestérol au niveau digestif.

Ils ont un effet assez modeste (de 10 à 20 % de réduction du LDL-C), mais utile en association ou en cas d’intolérance des autres traitements ou chez les enfants. • Leur effet secondaire est surtout digestif : constipation et inconfort abdominal. • Ils interagissent avec la fonction des autres traitements et un délai de 2 h doit être respecté entre l’administration de ces traitements et la prise de cholestyramine. D’autres traitements sont éventuellement proposés, mais n’ont qu’un rôle anecdotique et n’ont jamais fait la preuve de leur efficacité réelle, notamment sur les événements cardio-vasculaires. Modalités pratiques de prescription • Après introduction du traitement, il faut évaluer l’évolution des paramètres lipidiques et notamment le LDL-C après 6 à 8 semaines.

Quand l’objectif thérapeutique est atteint, un contrôle biannuel s’impose.

L’évaluation des 2S104.... »