antibiotiques - Mécedine. 1 PRÉSENTATION antibiotiques, médicaments ayant la propriété de tuer les bactéries ou d'empêcher leur prolifération, utilisés dans le traitement des infections dues à des bactéries pathogènes. Ils sont sans effet sur les infections parasitaires et virales ni sur les mycoses, qui relèvent respectivement d'une thérapie faisant appel aux antiparasitaires, antiviraux et antifongiques. Parmi les antibiotiques les plus connus, citons la streptomycine, employée pour traiter la tuberculose, et la pénicilline, utilisée pour combattre de nombreuses maladies infectieuses, parmi lesquelles la syphilis, la gonorrhée, le tétanos et la scarlatine. Les antibiotiques peuvent être d'origine synthétique, semi-synthétique, ou naturelle, produits par des bactéries ou des champignons (c'est le cas de la pénicilline, extraite du champignon Penicillium notatum). 2 HISTORIQUE C'est à la fin du XIXe siècle qu'est mise en évidence l'existence de substances antibiotiques. Après que Louis Pasteur a démontré le rôle de germes microscopiques dans l'apparition de maladies infectieuses, Émile Duchesne observe, en 1897, les propriétés bactéricides de certaines moisissures. Vers 1900, le bactériologiste Rudolf von Emmerich isole une substance, la pyocyanase, qui détruit in vitro les germes du choléra et de la diphtérie, mais qui se révèle toutefois inefficace dans le traitement de ces maladies. Au début du XXe siècle, le médecin et chimiste allemand Paul Ehrlich cherche à synthétiser des composés organiques sélectifs qui attaqueraient l'agent infectieux sans nuire à l'organisme hôte. Ses expériences aboutissent au développement, en 1909, du salvarsan, composé synthétique contenant de l'arsenic et qui fait preuve d'une action sélective contre les spirochètes responsables de la syphilis. Le salvarsan reste le seul traitement de la syphilis jusque dans les années quarante. Ensuite, il est remplacé par la pénicilline, découverte en 1928 par Alexander Fleming (qui démontre son efficacité in vitro contre de nombreuses bactéries pathogènes) et isolée par Ernst Chain et sir Howard Florey. La lysozyme est également découverte par Alexander Fleming. C'est une enzyme aux fortes propriétés anti-microbiennes, mais aux applications médicales limitées, car elle a principalement pour cible des bactéries non pathogènes. En 1939, la tyrothricine, isolée à partir de bactéries vivant dans le sol par le bactériologiste américain d'origine française René Dubos, est le premier antibiotique utilisé pour traiter une maladie, un an avant que Chain et Florey testent la pénicilline chez l'homme. En 1944, le biologiste américain Selman Waksman découvre la streptomycine, employée pour traiter des maladies contre lesquelles la pénicilline est inefficace, en particulier la tuberculose. Depuis la généralisation de l'usage des antibiotiques dans les années cinquante, les chiffres de morbidité et de mortalité ont fortement diminué. Ainsi, certaines maladies, comme la tuberculose, les pneumonies d'origine bactérienne ou encore les septicémies, classées parmi les principales causes de mortalité à l'échelle mondiale, ont considérablement reculé. Elles sont toutefois loin d'avoir disparu et la tuberculose, par exemple, qui sévit fortement dans les pays en développement, est en nette recrudescence dans les pays industrialisés. 3 CLASSIFICATION Il existe plusieurs systèmes de classification des antibiotiques. Le plus courant prend en compte leur mode d'action sur les agents infectieux : certains antibiotiques attaquent la paroi ou la membrane cellulaire, alors que d'autres inhibent la synthèse des acides nucléiques et des protéines. Un autre système consiste à classer les antibiotiques en fonction des souches bactériennes qu'ils détruisent (staphylocoques, streptocoques, etc.). On peut aussi les classer en fonction de leur structure chimique. Les différentes familles sont alors les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, les tétracyclines, les macrolides et les sulfamides. 4 MÉCANISMES D'ACTION En fonction de leur mode d'action, on distingue deux grandes catégories d'antibiotiques : ceux qui inhibent la croissance bactérienne (bactériostatiques) et ceux qui tuent les bactéries (bactéricides). D'une manière générale, l'inhibition de la croissance bactérienne est suffisante pour arrêter un processus infectieux, le système immunitaire éliminant les bactéries restantes. Cependant, lorsque ce dernier est affaibli, le recours à un antibiotique bactéricide est recommandé. L'activité d'un antibiotique est évaluée grâce à deux paramètres : la CMI (concentration minimale inhibitrice de l'activité bactérienne) et le FIC (fractional inhibatory concentration) qui est le rapport de la concentration sérique de l'antibiotique à la CMI vis-à-vis de la bactérie. Les antibiotiques bactériostatiques sont : les tétracyclines, les phénicolés, les macrolides, les sulfamides. Les antibiotiques bactéricides sont : les bêtalactamines, les aminosides, les quinolones, la vancomycine, la téicoplanine. La plupart des antibiotiques opèrent indirectement en bloquant la synthèse de divers composés cellulaires. Certaines substances, importantes sur le plan clinique, empêchent la synthèse des peptidoglycanes, principaux constituants de la paroi bactérienne. C'est le cas des bêtalactamines. Ces composés inhibent tous la synthèse des peptidoglycanes, mais n'interfèrent pas avec la formation des composants intracellulaires : la paroi de la bactérie finit par se rompre sous la pression de ces composants qui continuent à être fabriqués. D'autres antibiotiques agissent en inhibant la synthèse des molécules intracellulaires de la bactérie, comme l'ADN, l'ARN, les ribosomes et les protéines. Les sulfamides synthétiques appartiennent à cette catégorie. La synthèse d'acides nucléiques peut être interrompue par des antibiotiques qui inhibent les enzymes assurant la constitution de ces polymères, comme l'ADN polymérase ou l'ARN polymérase. L'actinomycine, la rifamicine et la rifampicine (ces deux derniers étant souvent prescrits pour traiter la tuberculose) sont des antibiotiques de ce type. Les antibiotiques de la famille des quinolones inhibent la synthèse d'une enzyme qui permet la condensation, puis la décondensation de la chromatine, processus indispensable à la réplication de l'ADN et à la transcription de l'ARN messager. D'autres substances antibactériennes s'attaquent à l'ARN messager, brouillant ainsi l'information génétique. La traduction de « fausses informations « provoque la synthèse de protéines défectueuses. Le mécanisme entrant en jeu avec les tétracyclines est celui d'une compétition avec les molécules d'ARN de transfert. Les aminosides troublent la lecture du message génétique, ce qui provoque la synthèse d'une protéine non fonctionnelle. Le chloramphénicol empêche les aminoacides de s'assembler pour former une protéine. Enfin, la puromycine stoppe l'allongement de la chaîne protéique. 5 SPECTRE D'ACTION Les antibiotiques peuvent être répartis en fonction de leur spectre d'action et de la largeur de ce spectre. Les pénicillines à spectre d'action étroit détruisent des bactéries Gram positives (dont la paroi est composée d'une épaisse couche de peptidoglycanes) et les aminosides, à spectre d'action étroit, attaquent les bactéries Gram négatives (à paroi fine). Par contre, les tétracyclines et les chloramphénicols sont des substances à spectre large, efficaces à la fois contre les bactéries Gram positives et contre les Gram négatives. 6 DIFFÉRENTS ANTIBIOTIQUES 6.1 Les pénicillines Les pénicillines sont les antibiotiques les plus anciens et les mieux tolérés. Ils inhibent la formation de la membrane bactérienne et sont donc bactéricides. Il existe quatre catégories de pénicillines : pénicillines de type G à spectre étroit, ampicillines et leurs dérivés, pénicillines résistant aux pénicillinases (enzymes détruisant les pénicillines) et pénicillines antipseudomonas. Les pénicillines de type G sont efficaces contre les souches Gram positives de streptocoques, de staphylocoques, d'entérocoques et de méningocoques. Elles sont utilisées contre la syphilis, la blennorragie, la méningite, l'anthrax et le pian. La pénicilline V, très proche, est utilisée pour lutter contre les infections respiratoires. L'ampicilline et l'amoxicilline ont un spectre d'action proche de celui des pénicillines de type G, bien que légèrement plus large. Elles sont efficaces contre les bactéries Gram négatives. L'ampicilline et ses dérivés traitent notamment la fièvre typhoïde, la bronchite, les infections urinaires, les pneumonies et les méningites bactériennes. Face à l'existence de souches bactériennes résistantes aux pénicillines G, car produisant des pénicillases, l'industrie pharmaceutique a mis au point une catégorie de pénicillines insensibles à ces enzymes. Enfin, les pénicillines antipseudomonas sont utilisées spécifiquement dans la lutte contre les bactéries du genre Pseudomonas, rencontrées principalement en milieu hospitalier (voir infections nosocomiales). Ces substances sont administrées à titre préventif aux patients dont le système immunitaire est déficient et qui sont, par conséquent, plus exposés aux surinfections bactériennes. Les effets secondaires des pénicillines sont assez limités, mais elles peuvent provoquer une hypersensibilité immédiate ou retardée, en particulier des éruptions cutanées, de la fièvre et un choc anaphylactique (réaction allergique). L'ampicilline présente plus d'effets indésirables, parmi lesquels des nausées, des vomissements et des diarrhées. L'amoxicilline est la substance la moins toxique. 6.2 Les céphalosporines Comme les pénicillines, les céphalosporines, bactéricides elles aussi, ont une structure qui interfère avec la synthèse de la paroi bactérienne. Elles sont cependant plus actives contre les bacilles Gram négatifs et les cocci Gram positifs. Elles combattent certains types de méningites et sont utilisées comme traitement prophylactique en chirurgie orthopédique, viscérale et gynécologique. Elles sont également plus coûteuses que les pénicillines, mais recommandées en raison de leur moindre toxicité. Quelques cas de réactions d'hypersensibilité ont été signalés. 6.3 Les aminosides Les aminosides ont un spectre d'action étroit ; ils inhibent la synthèse des protéines des staphylocoques et des bacilles Gram négatifs. Ils sont parfois utilisés en association avec la pénicilline. Les antibiotiques de ce groupe, la néomycine en particulier, sont généralement plus toxiques que les autres. La streptomycine est le plus ancien des aminosides. On compte, parmi les effets secondaires après une prise prolongée d'aminosides : des atteintes du vestibule de l'oreille, une perte de l'audition et des atteintes rénales. La streptomycine ne doit donc pas être prescrite en association avec un autre aminoside, sinon le risque de surdité ou d'insuffisance rénale augmenterait. 6.4 Les tétracyclines Les tétracyclines sont des antibiotiques bactériostatiques qui agissent sur la synthèse des protéines bactériennes. Ce sont des antibiotiques à spectre large, actifs contre certains types de streptocoques, de bacilles Gram négatifs, de rickettsies (responsables de la fièvre typhoïde) et de spirochètes (qui causent la syphilis). Elles sont aussi utilisées pour traiter l'acné, les infections génitales, les infections urinaires, les bronchites et la maladie de Lyme. À cause de leur très large spectre d'action, les tétracyclines peuvent parfois modifier la flore bactérienne normale de l'organisme et être ainsi responsables d'infections secondaires du tube digestif ou du vagin. Leur emploi est aujourd'hui limité, en raison de l'apparition d'un nombre croissant de souches bactériennes résistantes. 6.5 Les macrolides Les macrolides sont des bactériostatiques qui se lient aux ribosomes des bactéries pour inhiber la synthèse protéique. L'érythromycine, un des principaux macrolides, n'entraîne quasiment pas d'effets secondaires. Elle est efficace contre les cocci Gram positifs. On l'utilise souvent en remplacement de la pénicilline, notamment dans le cadre des infections à streptocoques, à pneumocoques et pour combattre la diphtérie et la bactériémie. Nausées, vomissements et diarrhées peuvent survenir pendant le traitement, avec parfois des problèmes auditifs passagers. 6.6 Les sulfamides Les sulfamides sont des antibiotiques bactériostatiques synthétiques à spectre large, actifs contre pratiquement toutes les bactéries Gram positives et de nombreuses Gram négatives. Cependant, la plupart de ces dernières ont développé une résistance aux sulfamides. C'est pourquoi ces antibiotiques sont réservés à des cas très spécifiques (infections urinaires, affections à méningocoques) et pour prévenir les fièvres rhumatismales. Les effets secondaires incluent des troubles gastro-intestinaux et des réactions allergiques. 7 PRODUCTION ET MISE SUR LE MARCHÉ La mise au point d'un nouvel antibiotique est une procédure longue et coûteuse. Dans le cas d'antibiotiques naturels, il faut tout d'abord identifier un organisme (champignons microscopiques surtout) capable de synthétiser cet antibiotique, puis tester celui-ci sur une grande variété d'espèces bactériennes. L'organisme choisi doit alors être produit à grande échelle pour permettre la purification et l'analyse chimique de la substance. On doit, en outre, s'assurer que cet antibiotique n'a pas déjà été isolé par d'autres chercheurs. Après la phase d'expérimentation sur les animaux, et des résultats positifs d'essais cliniques, la fabrication industrielle peut commencer ( voir industrie pharmaceutique). Un bon rendement et une méthode de purification efficace sont des préalables au stade d'exploitation commerciale. Il est parfois nécessaire d'entreprendre des recherches approfondies pour augmenter cette productivité en améliorant les organismes producteurs ou en changeant les milieux nutritifs. L'organisme est cultivé dans de vastes cuves métalliques en milieu aqueux. La substance ainsi obtenue par fermentation naturelle est ensuite purifiée, puis modifiée chimiquement pour donner un antibiotique semi-synthétique. L'étape suivante consiste à déterminer les effets du produit sur les fonctions normales de l'organisme hôte (sa pharmacologie) et son éventuelle toxicité grâce à des expérimentations sur de nombreuses espèces animales. Enfin, le conditionnement le plus adapté doit être déterminé. En effet, certains antibiotiques sont applicables localement sur la peau, les yeux ou les muqueuses sous la forme de crèmes ou de lotions. D'autres sont administrés oralement. D'autres encore sont injectés par voie parentérale, injections intramusculaires, intraveineuses ou sous-cutanées -- cette dernière méthode est employée lorsque l'absorption doit être rapide. Ces conditions étant remplies, l'industriel doit demander l'autorisation de vendre son produit aux autorités compétentes. L'ensemble du processus, depuis la découverte jusqu'à la mise sur le marché, dure généralement plusieurs années. 8 PHÉNOMÈNES DE RÉSISTANCE BACTÉRIENNE 8.1 Mécanismes de résistance On distingue, parmi les bactéries résistantes aux antibiotiques, celles qui présentent une résistance naturelle et celles dont certaines souches ont développé une résistance dite acquise, due à l'emploi massif d'antibiotiques. La résistance naturelle des bactéries définit le spectre d'activité des antibiotiques : les antibiotiques à large spectre d'action agissent à la fois sur les bactéries à Gram positives et négatives, et peu d'espèces bactériennes y sont naturellement résistantes ; les antibiotiques à spectre étroit agissent sélectivement sur les bactéries à Gram positives ou négatives. La résistance acquise apparaît à la suite d'un mécanisme de mutation chromosomique ou extrachromosomique (sur un plasmide). Dans le premier cas, c'est le chromosome de la bactérie qui acquiert un gène de résistance aux antibiotiques (par exemple un gène codant pour une enzyme capable de détruire tel ou tel antibiotique). Ce type de mutation est assez rare, mais généralement stable, et est transmis à la totalité de la descendance de la bactérie. Il a notamment été constaté chez le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus). Dans le second cas, la résistance est due à l'acquisition d'un plasmide portant un gène de résistance, par le phénomène de conjugaison bactérienne. Ce type de résistance, qui concerne tous les types d'antibiotiques, est de plus en plus répandu. Une même espèce bactérienne peut acquérir plusieurs plasmides portant chacun un gène de résistance à un antibiotique différent. Quand ces plasmides fusionnent, la totalité des gènes de résistance est transmise à une autre bactérie au cours d'un phénomène de conjugaison. Des plasmides porteurs de résistances multiples sont ainsi transférés à de nombreuses populations bactériennes. 8.2 Causes et conséquences Le problème de la résistance des bactéries a été aggravé par l'emploi des antibiotiques afin de prévenir les infections avant qu'elles ne surviennent. La prescription inadaptée des antibiotiques dans le cas d'infections contre lesquels ils sont inefficaces (virales notamment) a pour conséquence de détruire les bactéries sensibles aux antibiotiques et de contribuer au développement de souches résistantes. En outre, l'administration d'antibiotiques aux volailles et aux animaux d'élevage a favorisé l'apparition de souches résistantes, notamment parmi les populations de salmonelles. Le problème de la recrudescence actuelle de la tuberculose dans les pays développés (dont elle avait quasiment été éradiquée dans les années soixante-dix) offre une illustration parfaite du problème. Pour pallier ce problème, le traitement antituberculeux est actuellement basé sur l'association de plusieurs antibiotiques différents. On constate également l'apparition de souches résistantes à de nombreux types d'antibiotiques chez les staphylocoques, et beaucoup d'infections causées par ces bactéries deviennent difficiles à traiter. Lorsqu'une souche de ce type touche le service chirurgical d'un hôpital ( voir infections nocosomiales), il est parfois nécessaire de le fermer pendant plusieurs jours. L'apparition de résistances est, en fait, un problème inhérent à la lutte contre tous les agents infectieux, qu'ils soient bactériens, viraux ou parasitaires, lié au phénomène d'évolution et de sélection naturelle. Microsoft ® Encarta ® 2009. © 1993-2008 Microsoft Corporation. Tous droits réservés.
