Pharmacologie

« 1 PHARMACOLOGIE 1 Introduction à la pharmacologie 1.1 Qu’est-ce qu’un médicament ? Toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou pouvant lui être administrée en vue de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique immunologique ou métabolique soit d’établir un diagnostic médical. Zoopharmacognosie : étude des faits et gestes des animaux sauvages dans le but de découvrir comment ils se soignent en cherchant dans la nature des remèdes pour soulager leurs maux. Les plantes riches en molécules actives n’ont pas la capacité de se déplacer pour chercher la nourriture, se protéger des prédateurs etc… A partir d’eau, de minéraux, du sol, de gaz carbonique contenu dans l’air et l’énergie fournie par le soleil, les pantes fabriquent des milliers de molécules complexes indispensables à leur vie (antifongiques, antibactériens, antiviraux, antioxydants,…). La nature constitue un réservoir de médicaments potentiels.

Les humains l’exploitent pour se soigner. L’utilisation a souvent été empirique jusqu’à l’intervention des sciences chimiques qui ont permis d’extraire les principes actifs et d’en synthétiser certains artificiellement : - Extraction de la molécule active - Synthèse de la molécule artificiellement - Découverte de la partie de la molécule qui est active et qui va se fixer sur le récepteur - Synthèse de nouvelles molécules mais qui ont la même partie active. 1.1.1 Dénomination des médicaments (exemple → dias 10) • • • Le nom chimique : ou scientifique) exprime la composition du principe actif du médicament selon la nomenclature de la chimie organique Le nom générique : (ou dénomination commune internationale DCI) est une dénomination reconnue internationalement qui permet de nommer un même médoc partout dans le monde. Le nom commercial : est un nom de marque commerciale déposée.

Il commence par une majuscule et est souvent accompagné de symboles. 1.1.2 Principe actif et excipients. Un médicament est composé d’un principe actif et d’excipients. Principe actif : responsable de l’action thérapeutique du médoc → action pharmacologique. Excipients :se caractérisent par une inertie ; ils ne sont pas responsables de l’action pharmacologique. Un médicament générique doit : - Contenir le même principe actif et le même dosage par unité que le médicament de référence (càd chimiquement équivalent) - Avoir la même forme pharmaceutique et la même voie d’administration - Avoir une biodisponibilité identique (le même profil de concentration plasmatique en fonction du temps) que le médicament de référence (bio équivalent). 2 Rôles des excipients : • Permettre la préparation galénique du médicament : - Dissolution par injection - Suspension dans un liquide - Compression (comprimés) - Prise en gélules • Faciliter l’emploi d’un médicament pour patients pédiatriques et gériatriques. • Permettre la conservation du médoc (agents conservateurs antimicrobiens ou anti-oxydants • Masquer le mauvais goût du principe actif (édulcorant, arôme, …). • Moduler la libération du médoc à partir du support (comprimés à libération différée, comprimés à libération prolongée). ➔ Il existe des excipients à effet notoire qui peuvent induire dans certains cas des allergies ou des irritations. Forme galénique à libération différée : Après administration orale, la forme galénique solide demeure intacte dans l’estomac et ne libère le principe actif que dans l’intestin. Comment ? Utilisation d’un agent d’enrobage (excipient) qui constitue un film autour de la forme galénique et qui génère un film insoluble en milieu acide et donc dans l’estomac (pH entre 1,5 et 3). Par contre, le film est détruit en milieu légèrement alcalin dans l’intestin (pH entre 5 et 7,5) → libération principe actif. 1.1.3 Précautions Les médicaments à libération contrôlée ou prolongée ne doivent jamais être mâchés, broyés ou coupés. Toutes les précautions du médoc sont décrites dans la notice du médoc. Ce document est régulièrement mis à jour et constitue un document de référence du médoc. Les notices sont également disponibles sur www.symps.be. 1.2 Développement d’un médicament • Etudes précliniques (0 à 8 ans) - Etudes chimiques : visent à connaître la structure chimique du principe actif et les zones responsables de l’activité de la molécule. - Etudes pharmacodynamiques : étudient l’action du principe actif sur l’organisme (cible, mode d’action, effets secondaires possibles, doses efficaces, doses toxiques).

Etudié sur des modèles (organes isolés, cellules, organites cellulaires, systèmes enzymatiques) et sur diverses espèces animales (rongeurs, primates, …). - Etudes pharmacocinétiques : étudient le cheminement du médoc dans l’organisme (absorption, métabolisation et élimination).

Servent à définir le parcours du principe actif pour déterminer la posologie.

Etudes réalisées sur l’animal. - Etudes biopharmaceutiques : formulation du médicament.

Le médicament comporte le principe actif porteur de l’activité et les excipients.

Substances non médicamenteuses.

Le choix des excipients, de la formulation et de la fabrication permet de créer des formes pharmaceutiques aux propriétés diverses (formes simples, retard, libération prolongée ou contrôlée, gastro-résistant, …). 3 - • Etudes toxicologiques : permettent de connaître les effets toxiques du médoc ainsi que ses effets potentiels sur les stades du développement de l’embryon.

On utilise aussi plusieurs espèces animales. Etudes cliniques - Phase 1 - étude de tolérance : Test sur un nombre restreint de volontaires sains (20 à 50).

Il permet de déterminer le seuil d’apparition d’effets indésirables et d’effet thérapeutique. - Phase 2 - étude d’efficacité pharmacologique : essais sur 150 à 350 sujets sains ou malades. Sert à déterminer la posologie et le mode d’administration optimal par des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques → déterminer la dose minimale efficace. - Phase 3 - étude de l’efficacité thérapeutique : plus grand nombre de sujets malades (250 à 4000).

C’est une étude multicentrique qui sert à vérifier l’efficacité et la tolérance.

Le médoc est testé comparativement à un groupe témoin utilisant un médoc de référence ou un placebo. - Phase 4 - études de surveillance après la mise sur le marché : affiner le profil de sécurité et découvrir de nouveaux effets indésirables. 1.3 Quelques notions • • • • • Randomisation : procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une personne se prêtant à la recherche est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche. Critères de jugement : critère objectif qui va servir à évaluer l’essai.

Plusieurs critères sont nécessaires par essai. Simple aveugle : ou en double insu, ni le patient, ni le médecin ne connaissant la nature du traitement que le patient reçoit Triple aveugle : ou en triple insu, ni le patient, ni le patient ni même les analystes ne connaissent la nature du traitement que le patient reçoit. Cross over : chaque patient est son propre témoin.

Il reçoit son traitement expérimental puis le traitement de référence ou l’inverse.

Chaque inversion est séparée par une période avec placébo appelée période de wash out. 4 2 La pharmacocinétique ➔ Il s’agit de l’étude de ce que l’organisme fait subir au principe actif (le devenir du médoc après administration). Aspect qualitatif : description du processus physiologique impliqué dans le processus du médoc. Aspect quantitatif : relation entre la dose administrée et la concentration plasmatique. Les paramètres pharmacocinétiques (importants car ils permettent de prévoir la posologie) - La libération du principe actif - Absorption : passage du site d’administration dans la circulation sanguine. - Distribution : passage du principe actif de la circulation vers les tissus. - Métabolisme qui assure la préparation pour l’élimination ou pour l’activation en composés actifs. - Elimination : permet la sortie du médoc de l’organisme. Facteurs influençant les paramètres pharmacocinétiques : - Age, poids sexe - Génétique - Alimentation - Tabagisme - Physiopathologie (insuffisance rénale, hépatique) - Interactions médicamenteuses - Formulation - Source de variabilité inter- et intra-individuelle 5 2.1 Libération des médicaments 2.1.1 Voies d’administration Voies entérales (associées au TD) • Voie orale - La plus utilisée mais la plus longue et la plus complexe. - La plus pratique et la plus économique. - Comprimés (gélules, capsules, sirops, …) - Certains médocs ne peuvent pas être pris par voie orale → le principe actif doit résister au pH gastrique et aux enzymes digestives (pancréas, microbiote), il doit être compatible avec l’alimentation (ne plus être dégradé par les composés chimiques contenus dans les aliments). Certains sont mal tolérés (goût, odeurs, etc…), le TD doit fonctionner normalement, nécessite la coopération du patient, il peut y avoir un délai d’action (libération modifiée), le composé peut être éliminé lors du premier passage entérique, le composé peut subir un recyclage entérohépatique. → Biodisponibilité variable et difficile à prévoir. • Voie sublinguale - Passe directement dans la circulation systémique grâce à la muqueuse sublinguale très fine et très irriguée, évitant le premier passage hépatique. - Médocs intensivement métabolisés dans le foie. - Médocs nécessitant un effet rapide et agissant à faible dose. • Voie rectale - Suppositoires et solutions à administration rectale (surtout en pédiatrie). - On évite aussi le premier passage hépatique. - Rapidité d’action mais résorption aléatoire (surtout les suppositoires). - Nécessite la coopération du patient. • Voie pulmonaire - Médoc à visée locale (bronchodilatateurs) → risque que le médoc arrive dans la circulation systémique. - Médoc à action générale (anesthésiques volatils). • Voie percutanée - Le principe actif doit traverser la peau..... »