Génétique Humaine Génétique Médicale 3ème année Pharmacie UE Optionnelle « Biologie et Pharmacie Clinique 1 »

Anticipation

Il y a anticipation si l'âge d'apparition d'une maladie dominante est de plus en plus précoce au cours des générations successives, ce qui s'accompagne en général d'une accentuation de la gravité de la maladie.

Dystrophie myotonique de Steinert

Maladie musculaire la plus fréquente chez l'adulte 1/7000 sujets

Cataracte, calvitie anomalies musculaires progressivement détériorantes, atteintes cardiaques, troubles du comportement, troubles endocriniens

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L'achondroplasie est une maladie autosomique dominante. Le taux de néomutations est élevé pour cette maladie

A- Les sujets atteints ont toujours un parent atteint.

B- Les sujets atteints ont toujours deux parents hétérozygotes pour le gène concerné.

C- Les sujets atteints ont souvent des parents indemnes.

D- Les sujets atteints transmettent la maladie à leurs descendants avec une fréquence de 50%.

Exceptions aux proportions mendéliennes dans le cadre d'une transmission autosomique dominante

• Expressivité (Critère qualitatif)

Elle reflète l'hétérogénéité possible de la clinique.

Certains membres d'une même famille sont plus atteints que d'autres.

- Exemple :

• Polydactylie : le sujet porteur de ce gène peut avoir 6 doigts à chaque main, et 6 orteils à chaque pied (les 4 membres touchés). Il peut aussi n'avoir que 3, 2, 1 ou même aucun membre touché.

- A noter

• Une maladie à pénétrance incomplète a forcément une expressivité variable.

• Une maladie peut avoir une pénétrance complète et une expressivité variable

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Exemple de pénétrance incomplète dans le cas d'une pathologie monogénique dominante autosomique

Figure 4.6

E anophtaimie microphtalmie

: Maladie dominante autosomique à pénétrance incomplète.

Définition  - Pénétrance = nombre de sujets Aa phénotypiquement atteints nombre de sujets Aa (porteurs de la mutation morbide)

- Si la pénétrance du caractère dominant est de 0.8, la probabilité qu'un sujet atteint ait un enfant atteint n'est pas de 0.5 mais de 0.8 x 0.5 = 0.4

Exemples de maladies autosomiques récessives

• Déficits immunitaires (T ou B)

20 déficits identifiés

• Maladie de Wildebrandde type 2 et 3

• Hémoglobinopathies :

Hb anormale Drépanocytose

Hb absente ou basse Thalassémie

• Mucoviscidose

• Maladies métaboliques

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Mucoviscidose

Fibrose kystique du pancréas (CF)

Clinique et Biologie :

Pathologie due àdes mutations d'une protéine transmembranaire canal chlore (CFTR) présent dans les épithéliums (poumon, pancréas, intestin, glandes sudoripares, canaux déférents...)

Conséquences : sel dans la sueur, sécrétions non réabsorbées, mucus difficile à expulser donc infections chroniques etc.

Grande variabilité clinique due àdes mutations aux effets très variables

Génétique : maladie génétique récessive parmi les plus fréquentes en Europe, US et Canada. Plus de 1200 mutations connues.

DF508 mutation majoritaire (66% des mutations dans le monde).

Malades en France : 1/2500

Programme de dépistage àla naissance mis en œuvre en 2002.

Objectif : prise en charge précoce des patients pour améliorer survie et qualité de vie

1/ Test sanguin : Mesure d'une enzyme pancréatique, la trypsine (TIR pour Trypsine immuno-réactive) sur sang séché.

2/ Recherche de la mutation sur le gène

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3/ Test àla sueur pour confirmer le diagnostic