MUTATIONS DE LA Génétique de 1990 à 1994 : Histoire
Publié le 15/01/2019
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MUTATIONS DE LA Génétique
La génétique dite classique est fondée sur l’analyse que l'on nomme habituellement mendélienne, du nom de Gregor Mendel (1822-1884), père fondateur de cette science. Ce moine augustin, exerçant à Brno. en Tchécoslovaquie, réussit à formaliser la transmission des caractères. Il comprit que certaines ressemblances, de même que certaines dissemblances, se retrouvaient d’une génération à l’autre. Il sélectionna alors ces propriétés et étudia les lois mathématiques du transfert de ce patrimoine des parents vers leurs descendants. Bien sûr, le support biochimique de ce matériel héréditaire n’était pas connu à cette époque, mais un paradigme était déjà implanté, qui stipulait qu'un certain nombre de caractères tels que la couleur ou la rugosité d’un pois pouvaient être mécaniquement transmis à la descendance. L'unité permettant ce transfert fut alors nommée gène. Deux notions fondamentales apparaissent ici : un individu se particularise par la présence d'une combinaison de gènes (c’est le génotype), alors que nous ne voyons que le résultat de cette présence (le phénotype). Autrement dit, pour étudier un gène, le caractériser, il faut que celui-ci puisse se manifester en apportant une propriété décelable à l’organisme qui « l’accueille ». Pour bien comprendre ces différences, rappelons qu’un homme possède un génotype immuable acquis à la fécondation mais que son phénotype va grandement varier entre le fœtus et le vieillard. La génétique fondamentale repose sur la création (ou l’observation) de mutants. Prenons un exemple simple : la couleur des yeux d’une mouche telle que Droso-phila melanogaster. Des drosophiles « normales » (on parle de phénotype sauvage) possèdent des yeux rouges. On observe, toutefois, dans une grande population, des mouches aux yeux blancs (phénotype mutant). On peut également provoquer ce changement en soumettant cet organisme à des agents mutagènes (rayons X...). La génétique permet de dire si un ou plusieurs gènes sont impliqués dans l’apparition de ce nouveau phénotype mutant. Cette science va appréhender la complexité d'un mécanisme tel que la fabrication des pigments colorés en montrant le nombre de gènes en cause et les relations qu’ils entretiennent. Depuis les années cinquante, on sait que les gènes sont constitués d’acide désoxyribonucléique (ADN).
L'ADN a une structure en double hélice : les bases sont au nombre de quatre : A. T. G, C. pour respectivement l'adénine, la thymine, la guanine et la cytosine. La lecture de cet ADN (on parle de détermination d’une séquence nucléotidique) permet de définir très précisément le gène. Au début des années quatre-vingt, on est donc capable de montrer l'existence d'un gène en suivant ses propriétés, et les techniques de « clonage » vont l'isoler. Grâce à la panoplie d'outils de génie génétique, on peut aussi le segmenter et lire la séquence des fragments obtenus. De cette façon, des fragments d'ADN de plusieurs centaines à plusieurs milliers de paires de bases peuvent être déchiffrés. La détermination d'une séquence courte (de l'ordre de la centaine de paires de bases) est aisée, mais l'obtention de séquences contiguës plus importantes reste techniquement difficile. Néanmoins, il existe une réelle volonté de déterminer de telles séquences, ce qui constitue en soi une petite révolution dans le monde de la génétique.
«
MUTATIONS
DE LA GÉNÉTIQUE.
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provoqu�r l'apparition
d'un phénotype muta/If.
Ci-contre: deux mouches,
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(à gauclte) et l'autre
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© lnstitw Pasteur
MUTATIO 'S
DE LA GÉNÉTIQUE.
Maquette du rétrov irrts du
sida, avec la mt cléocapsidt
contena /11 le glnomt
et les enlymes emourés
de l'enveloppe.
© INERY/Pnsteur/MérietL< ·
INSERM
L'ADN a une structure en double hélice: les bas es sont au nombre
de quatre : A.T, G, C.
pour respectivemelll l'adénine, la thymine.
la
g ua nin e et la cytosine.
La lecture de cet ADN (on parle de détermi
nation d'une séquence nucléotid ique) permet de définir très précisé
ment le gène.
Au début des années quatre-vingt.
on est donc capable
de montrer l'existe:Jce d'un gène en suivant ses proprié tés.
et les
t ec hniques de "clonage» vont l'isoler.
Grâce à la pa no pl ie d'outils
de génie géné tiqu e.
on peut aussi le segmenter et Lire la séquence des
fragments obtenus.
De cette façon, des fragm en ts d'ADN de plu
sieurs centaines à plusieurs milliers de paires de bases peuvent êtr e
déchiffrés.
La détermination d'une sé que nce courte (de l'ordre de la
c en ta ine de paires de bases) est aisée, mais l'obtention de séquences
c o n tigu ës plus importa ntes reste techniquement difficile.
Néarunoins,
il existe une réelle volonté de déterminer de telles séquences, ce qui
c o nstit ue en soi une petite révolution dans le monde de la génétique.
Dans un organis me modèle tel que la levure de boulangerie
(Saccharomyces cerevisiae), qui est très étudiée.
puisque cet orga
nisme unicellulaire possède nombre de fonctions biologiques simi
laires à celles rencontrées dans les cellules humaines.
l'ensemble du
génome re prés ente 14 millions de paires de bas es r ép art ie s sur 16
c hr omo ornes.
Cet ensemble est cent à deux cents fo is plu s p eti t que
le gé nome humain ...
Le n ombre de gèn es est.
dans la levure.
estimé à
6 800.
En 1989, un projet unique en son genre fut initié par un cher
cheur belge : A.
Goff ea u.
Sous l'impulsion de 1� CEE.
un programme
de séquençage systématique des chromosomes de la levure fut alors
entamé.
LE SÉQUENÇAGE DE GÉNOMES:
UNE RÉVOLUTION
Dans cette appr o ch e novatrice par rapp ort à la génét iqu e
classique.
on lit l'ensemble d'un chromosome sans savoir quelles
i nf orm ati on s il recèle.
Autrement dit.
on va obtenir des séque nces de
gènes qu·on ne connaî t absolument pas! Un premier problème se
pose : être capable de déchi ffrer une très longue séquence contiguë.
Lorsque l'on séquence un fragment d'ADN.
on peut déchiffrer aisé
ment une suite de l'ordre de 400 nucléot id es (un en cha în eme nt de
400 base s) .
Les chromosomes de levure sont de taille relativement
p et it e , puisq u'il s sont composés de 242 000 à 2 200 000 bases (en fait,
pair es de bases.
puisque l'ADN est constitué de deux brins).
Il faut
donc fragmenter un chromosome en « bou ts » de 400 nucléotides.
déchiffrer
ces séquences et réassembler le tout.
Pour se rendre
compte de l'effort que cela représente.
il suffit de sa v oi r que le pre
mier séquençage de chromosome (le chromosome m de la levure
S.
C erevisi ae), dont les résultats ont été pub liés le 7 mai 1992, pro
cède de l'effort conjoint de 147 scientifiques travaillant dans 37 labo
ratoires, dont 35 européens, un japonais et un américain.
Ce travail
de déchiffrage.
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