pharmaceutique, industrie - Mécedine. 1 PRÉSENTATION pharmaceutique, industrie, secteur industriel chargé de la conception, de la fabrication, du conditionnement et de la commercialisation de spécialités pharmaceutiques, pour la prévention et le traitement des maladies. Les spécialités pharmaceutiques destinées à l'homme doivent nécessairement, avant leur distribution, avoir reçu une autorisation de mise sur le marché des autorités compétentes. 2 HISTORIQUE 2.1 La naissance des laboratoires Au début du XIXe siècle, les pharmaciens fabriquent leurs médicaments (extraits, teintures, mélanges, lotions, onguents et pilules) principalement à base d'extraits de végétaux, mais aussi avec d'autres composants d'origine animale ou minérale. Ils se procurent les matières premières pour leurs préparations chez des négociants, qui importent des épices mais aussi des drogues, comme l'opium de Perse ou l'ipécacuana et l'écorce de quinquina d'Amérique du Sud. Certains médicaments, comme ceux préparés à partir de l'écorce de quinquina, de la belladone, de la digitale, de l'ergot de seigle et de l'opium, font alors preuve d'une réelle efficacité thérapeutique. En 1820, le chimiste français Joseph Pelletier transforme l'alcaloïde actif d'écorce de quinquina et lui donne le nom de quinine. Il isole ensuite plusieurs autres alcaloïdes tels que l'atropine extraite de la belladone, et la strychnine, de la noix vomique. Ses travaux permettent notamment la standardisation de plusieurs produits pharmaceutiques et l'extraction de leurs principes actifs. Ces produits chimiques sont rapidement inclus dans les pharmacopées, ce qui conduit les fabricants à créer leurs propres laboratoires. 2.2 Les médicaments de synthèse En 1836, le chimiste allemand Friedrich Wöhler réalise pour la première fois la synthèse de l'urée -- auparavant extraite de l'urine -- en utilisant du cyanate d'ammonium. Cette expérience conduit à la préparation d'autres produits carbonés. Un pas important est franchi en 1856, lorsque William Henry Perkin découvre fortuitement le premier colorant synthétique, la mauvéine. Cette découverte encourage les fabricants de colorants d'Allemagne et de Suisse à étudier de nouvelles couleurs synthétiques. Ces colorants influencent considérablement les progrès de la médecine, notamment en bactériologie et en histologie. L'acétophénétidine, antalgique dont est dérivé le paracétamol actuel, est le premier médicament de synthèse commercialisé (1885). Le deuxième produit pharmaceutique important, mis sur le marché en 1897, est l'acide acétylsalicylique, vendu dans le monde entier sous le nom d'aspirine, traitement antalgique efficace contre la fièvre et les douleurs rhumatismales. 2.3 Les médicaments anti-infectieux Le premier médicament artificiel utilisé pour soigner une maladie infectieuse est synthétisé par le bactériologiste allemand Paul Ehrlich. Convaincu que l'arsenic est le meilleur remède contre la syphilis, il conçoit des centaines de composants organiques dérivés de cette substance. Finalement, en 1910, le composant numéro 606, l'arsénobenzène, se révèle efficace pour soigner des souris infectées. Il est commercialisé dans des ampoules monodoses, à injecter après dissolution dans de l'eau stérilisée. Ce mode de découverte, de production commerciale et de distribution est resté jusqu'à ce jour un modèle pour l'industrie pharmaceutique. En 1916, un médicament efficace contre la trypanosomiase, ou maladie du sommeil, maladie tropicale transmise par les mouches tsé-tsé, est mis au point. Voir infection. 2.4 Les hormones En 1922, Frederick Grant Banting et Charles H. Best injectent un extrait pancréatique -- l'insuline qu'ils viennent de découvrir -- à un jeune garçon de quatorze ans souffrant de diabète. C'est un véritable succès, qui vaut le prix Nobel aux deux inventeurs et qui suscite immédiatement une importante demande. Avec l'avènement de la société industrielle, des méthodes fiables de contrôle des naissances sont recherchées. La découverte des hormones sexuelles, à la suite des travaux du physiologiste allemand Adolf Butenandt, dans la première moitié du XXe siècle, est suivie du développement de pilules contraceptives efficaces par l'Américain Gregory Pincus en 1956. Si, au tout début de leur apparition, ces pilules contraceptives sont nettement surdosées, ce qui entraîne chez de nombreuses femmes des troubles de santé importants, la recherche permet de réduire considérablement les dosages. Ces mêmes travaux ont ensuite permis la mise au point du traitement hormonal de la ménopause. Voir hormones. 2.5 Les antibiotiques Dans les années 1930, le pathologiste allemand Gerhard Domagk découvre que la chrysoïdine sulfamide est efficace contre des infections dues à des streptocoques, dont la fièvre puerpérale. On réalise ensuite la synthèse de produits dérivés appelés sulfamides, du nom du radical actif de la molécule. Alexander Fleming découvre la pénicilline en 1928, et met en évidence ses propriétés bactéricides. Sa découverte n'est véritablement exploitée qu'en 1940, lorsque Howard Florey et le chimiste allemand Ernst Chain réussissent à isoler la pénicilline et à en proposer des applications thérapeutiques. Cette nouvelle molécule permet de sauver de nombreuses vies au cours de la Seconde Guerre mondiale. Après la guerre, la pénicilline est disponible dans le monde entier, et les trois hommes reçoivent le prix Nobel. La découverte de la pénicilline est suivie par la mise au point d'autres substances actives contre les infections, les antibiotiques. La streptomycine est découverte par Selman Abraham Waksman en 1944. Associée à des produits chimiques antibactériens, comme l'isoniazide et l'acide para-aminosalicylique, la streptomycine permet de soigner la tuberculose, maladie causée par le bacille de Koch. Ce traitement, associé au vaccin du BCG mis au point par les bactériologistes Albert Calmette et Camille Guérin pendant la guerre, permet d'éradiquer presque totalement la maladie en Occident. 2.6 La neuropharmacologie Jusqu'au milieu du XXe siècle, le fonctionnement des neurotransmetteurs et des neuromédiateurs reste pratiquement inconnu. C'est en 1950 que la chlorpromazine est synthétisée dans les laboratoires Rhône-Poulenc ; elle est mise à la disposition des cliniciens l'année suivante. Un an après, les effets positifs de cette substance sur des malades psychotiques sont établis : elle calme les patients et stoppe les manifestations délirantes. En 1954, la Britannique Marthe Vogt constate que, chez le chat, l'absorption de certains produits comme les amphétamines modifie les concentrations de noradrénaline dans l'hypothalamus. L'ingestion d'amphétamines provoque la libération de la dopamine dans le cerveau, ce qui déclenche des effets similaires à ceux de la schizophrénie. L'année suivante, le chercheur américain Bernard Brodie constate que, chez la souris, la prise de réserpine (dont l'Américain Nathan S. Kline a découvert l'action antipsychotique) provoque un effondrement du taux de sérotonine. Ces découvertes amènent le Suédois Arvid Carlsson à envisager que les neuroleptiques empêchent la transmission synaptique de la dopamine. Dans la seconde moitié des années 1950, on synthétise de nouveaux médicaments neuroleptiques et antidépresseurs à base d'halopéridol, d'imipramine, et d'iproniazide. La maladie mentale est définitivement considérée comme une maladie à part entière. Voir psychotropes. 2.7 Progrès et échecs Durant les années 1950, les industries pharmaceutiques, en plein essor, consacrent de plus en plus de moyens à la recherche et au développement. De nouveaux antibiotiques, comme les pénicillines semi-synthétiques, sont introduits afin de lutter contre des bactéries résistantes aux produits plus anciens. Des antihistaminiques, destinés à traiter des allergies, font leur apparition ainsi que des analgésiques, des somnifères et des anesthésiques. Toutefois, ces progrès indéniables sont entachés par certaines affaires dramatiques, dont celle de la thalidomide, découverte en 1953 en Allemagne et commercialisée en 1956 pour traiter l'insomnie. Vers la fin des années 1950, il est établi que ce produit est responsable de l'arrêt du développement normal des membres chez le foetus. Le médicament est retiré de la vente, et la société allemande est contrainte de verser des sommes considérables pour dédommager les victimes. Aujourd'hui, les innovations se succèdent dans le domaine pharmaceutique, qui constitue un secteur de recherche important dans les universités, les hôpitaux et les industries privées. De nombreux chercheurs en université ou dans les écoles polytechniques reçoivent un soutien financier des industries pharmaceutiques, en échange d'une exploitation commerciale d'éventuelles découvertes. Les laboratoires de recherche des sociétés pharmaceutiques s'intéressent surtout à la mise au point de traitements perfectionnés pour soigner le cancer, les maladies du système nerveux central, les anomalies génétiques, les maladies virales, comme le sida, et les maladies de l'appareil circulatoire. Au début des années 1950, la découverte de la structure de l'ADN a permis de mettre au point de nouvelles techniques qui conduisent aujourd'hui à la production par génie génétique de toutes sortes de protéines (hormones, prostaglandines, interférons, vaccins, facteurs de coagulation) jusqu'ici difficiles ou impossibles à fabriquer. 3 LA MISE AU POINT DES MÉDICAMENTS L'utilisation d'animaux dans la recherche médicale fait l'objet de controverses. Mais, bien qu'un certain nombre de techniques aient été inventées par les pharmacologues, les animaux vivants (surtout les rats et les souris) sont encore indispensables à de nombreuses études. Les organismes de contrôle exigent d'ailleurs de tester la toxicité d'une nouvelle molécule sur des animaux avant de délivrer leur autorisation pour des essais thérapeutiques sur l'homme. Voir droits des animaux. 3.1 Conduite des essais thérapeutiques Les essais thérapeutiques sur les hommes sont effectués selon des règles éthiques strictes : ils doivent être réalisés avec une surveillance étroite des sujets qui reçoivent le nouveau médicament, afin de leur assurer une sécurité maximale. Ces essais comportent quatre phases. 3.1.1 Phase I La phase I des essais cliniques, qui dure de un an à un an et demi, consiste à prescrire le nouveau médicament sous contrôle médical strict à un petit nombre de sujets volontaires en bonne santé. On étudie les éventuels effets indésirables du médicament sur l'organisme, puis on propose plusieurs posologies -- quantités et fréquences d'administration du médicament pour qu'il soit efficace sans être toxique --, ainsi que l'interaction de certains paramètres (comme la prise d'alcool) avec le principe actif. Si l'organisme tolère le médicament, on passe à la phase suivante. 3.1.2 Phase II Pendant un à deux ans, on effectue des essais cliniques destinés à étudier l'activité thérapeutique du médicament sur des malades sélectionnés, dans des services médicaux spécialisés. On divise parfois arbitrairement cette phase en phase II précoce et phase II tardive. La phase II se déroule en tenant compte des résultats obtenus en phase I. Elle permet de valider les posologies proposées lors de la phase précédente et d'établir l'existence d'une relation entre le médicament et la guérison éventuellement observée. On peut également découvrir certaines interactions médicamenteuses. 3.1.3 Phase III À l'issue des étapes précédentes, on décide ou non de poursuivre les essais sur le nouveau composé. Pendant la phase III, semblable à la phase II du point de vue méthodologique, on tente de définir les indications et les contre-indications du médicament, en se plaçant dans les mêmes conditions que celles de la pratique médicale quotidienne. Les essais sont cependant réalisés sur un échantillon plus large de malades, avec une rigueur expérimentale considérable, de façon à obtenir des données statistiques fiables. Lorsque la phase III donne de bons résultats, les producteurs sont habilités à déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché. 3.1.4 Phase IV Au cours de la phase IV, beaucoup plus longue que les précédentes, on suit le produit mis sur le marché : on complète les informations obtenues lors des phases antérieures. Ainsi, on peut découvrir de nouveaux effets indésirables sur l'organisme ou de nouvelles indications thérapeutiques ; on détermine également les rapports coûtbénéfice et risque-bénéfice du médicament. 3.2 Techniques d'étude On distingue deux principales méthodes : les essais « ouverts « et les essais « contrôlés «. Dans tous les cas, on applique un plan expérimental soumis aux règles d'éthique définies par les comités d'éthique locaux, régionaux ou nationaux. Il existe un Code d'éthique concernant l'expérimentation sur les humains, c'est-à-dire les essais cliniques. 3.2.1 Essais ouverts Lors des essais ouverts, le malade et le médecin connaissent le médicament testé. On emploie souvent cette technique lors des phases IV des essais sur un grand nombre de sujets. Le médecin mesure les effets du médicament par des analyses biologiques ou de simples observations cliniques. L'essai ouvert présente l'avantage d'être simple et souple. Cependant, le malade, connaissant le type d'action du médicament, peut orienter inconsciemment sa réaction ; il peut être également influencé par le comportement du médecin. Ainsi, pour de nombreuses maladies, l'essai ouvert ne permet finalement pas de mesurer les effets thérapeutiques objectifs du seul médicament. 3.2.2 Essais contrôlés Employés généralement lors des phases II et III, les essais contrôlés sont effectués simultanément avec le médicament et un placebo ou un médicament de référence. Ainsi, on divise les sujets tirés au sort en deux groupes : certaines personnes testent le médicament, les autres utilisent un placebo ou un médicament de référence. On distingue trois grandes méthodes d'essais contrôlés : la méthode du simple aveugle -- seul le médecin sait si le produit administré est le médicament ou le placebo --, la méthode du double aveugle -- ni le malade ni le médecin ne savent quel est le produit administré -- et la méthode de l'analyse séquentielle -- variante de la précédente. La deuxième méthode est aujourd'hui celle qui permettrait de mesurer de façon la plus objective possible les effets du médicament. Pour la troisième méthode, les sujets reçoivent successivement le produit à l'essai et le placebo ou le médicament de référence. Voir aussi éthique médicale. 3.3 Dépôts de brevets Des brevets relatifs aux molécules créées ou modifiées peuvent être déposés dans la plupart des pays pour des périodes de quinze ans en moyenne. Les sociétés attribuent des noms commerciaux à leurs créations, qui demeurent leur propriété exclusive. Chaque nouveau produit pharmaceutique reçoit un nom générique. À l'expiration du brevet, les produits peuvent être fabriqués et vendus sous ces noms génériques par toute société satisfaisant aux normes de l'organisme qui accorde le brevet. Voir brevet. 3.4 Conditionnement L'industrie pharmaceutique produit principalement des spécialités antibiotiques, des hormones, des alcaloïdes, des vitamines, ainsi que d'autres composés en volume moindre, parmi lesquels des produits anesthésiques ou des substances permettant de visualiser la structure du corps lors des radiographies aux rayons X ou par résonance magnétique nucléaire (RMN). Des précurseurs radioactifs, introduits dans des liquides physiologiques de synthèse, interviennent dans la constitution de traceurs isotopiques, qui servent à suivre le parcours de certains produits dans l'organisme et de mieux comprendre les réactions physico-chimiques qui s'y déroulent. Des procédés hautement automatisés permettent d'obtenir des produits pharmaceutiques en doses individuelles, comme les comprimés, les capsules ou les sachets pour prise orale, les solutions injectables, les sirops, les suppositoires, les ovules, les aérosols, les gouttes pour le nez, les oreilles ou les yeux, les crèmes, les pommades, les lotions à appliquer sur la peau. Des machines spécialement créées pour le conditionnement de chaque type de produit ont amené à l'automatisation de cette étape de la production pharmaceutique, étape qui requiert une très grande précision dans les dosages, ainsi que pour nombre d'autres facteurs, comme la température ou la stérilité de l'environnement, ou encore l'étanchéité de l'emballage. Voir emballage. 4 LES ASPECTS COMMERCIAUX 4.1 Les origines des groupes pharmaceutiques Dans un grand nombre de pays, les sociétés pharmaceutiques ont été créées par des hommes d'affaires ou des professionnels, la plupart avant la Seconde Guerre mondiale. Des pharmaciens sont à l'origine de toutes les sociétés françaises et de quelques sociétés britanniques. Certaines ont débuté comme succursales de l'industrie chimique : Zeneca (ICI) au Royaume-Uni, Rhône-Poulenc en France, Bayer et Hoechst en Allemagne, Ciba-Geigy et Hoffman-La Roche en Suisse. Janssen en Belgique, Squibb aux États-Unis et Roussel en France ont été créées par des médecins. La plupart des sociétés pharmaceutiques sont internationales et possèdent des filiales dans plusieurs pays. Elles emploient des biologistes, des biochimistes, des chimistes, des ingénieurs, des microbiologistes, des infirmières, des pharmaciens, des pharmacologues, des physiciens, des médecins et des vétérinaires. Ils travaillent dans la recherche et le développement, la fabrication, le contrôle de la qualité, la commercialisation, la représentation médicale ou l'administration. 4.2 Les enjeux de la production de médicaments La production de médicaments n'est pas considérée comme une industrie banale, et le fait que les entreprises de ce secteur puissent réaliser des profits est parfois mal perçu. La plupart des gouvernements occidentaux estiment néanmoins aujourd'hui que, pour concevoir, fabriquer et distribuer des médicaments sûrs et efficaces, l'industrie pharmaceutique doit rester aux mains de sociétés privées. Toutefois, il est indispensable que les gouvernements exercent un contrôle en accordant ou en refusant à ces sociétés l'autorisation de commercialiser leurs produits, cela pour des raisons évidentes de sécurité et de qualité. Les organismes de contrôle ont la responsabilité de mettre un frein aux abus ou à l'imprudence des fabricants, en limitant les risques de la mise sur le marché d'un médicament nocif ou inefficace, et de provoquer une catastrophe aussi grave que celle de la thalidomide. Au début des années 2000, on constate une diminution des autorisations de mise sur le marché, à la suite de plusieurs retraits de médicaments accusés d'avoir des effets secondaires dangereux. Dans le domaine de la production médicale, les investissements en recherche sont lourds, et les sociétés peuvent être tentées d'augmenter leurs profits et leur rentabilité en concentrant leurs recherches sur des produits destinés aux populations des pays riches (médicaments contre l'obésité ou contre les troubles de l'érection, par exemple) plutôt qu'aux populations des pays pauvres (médicaments contre le paludisme ou la maladie du sommeil, par exemple) et en essayant de mettre au point en priorité des « blockbusters « (des médicaments qui génèrent un chiffre d'affaires de plus de 1 milliard de dollars par an). Ainsi, le premier groupe mondial, Pfizer, a sorti un seul produit entre 1998 et 2003, le Viagra®, un médicament destiné à lutter contre les troubles de l'érection. Ce débat autour de la rentabilité est illustré de manière particulièrement dramatique avec le sida : les traitements ont des prix de revient élevés, justifiés par le coût de leur mise au point, mais qui interdisent leur utilisation à grande échelle, notamment dans les pays du tiers-monde les plus pauvres et les plus touchés par la maladie. De nouvelles techniques, la mise au point de molécules plus complexes et de nouveaux appareils toujours plus onéreux ont largement contribué à l'augmentation des coûts des médicaments. De plus, étant des produits commerciaux, ces derniers font systématiquement l'objet de campagnes de marketing et de publicité coûteuses auprès des médecins prescripteurs. À cette augmentation des prix s'opposent les pressions de la part des pouvoirs publics et des consommateurs, qui voient avec inquiétude la croissance de la part des dépenses de santé dans les budgets. Une manière d'y répondre consiste à favoriser le développement des médicaments génériques, obtenus à partir de molécules dont le brevet a expiré (vingt ans en France) et qui sont tombés dans le domaine public -- ce qui n'est pas sans risque à terme pour la rentabilité de l'industrie pharmaceutique. L'industrie pharmaceutique dépend de nombreux facteurs non conjoncturels : les réglementations sanitaires, la fixation des prix, le remboursement par la Sécurité sociale, les mutuelles, les caisses maladie, ainsi que l'organisation de la distribution des spécialités pharmaceutiques. La demande de produits pharmaceutiques de plus en plus efficaces et la fixation des prix au lancement par les institutions publiques décisionnaires garantissent à cette branche une croissance annuelle de l'ordre de 10 p. 100 au début des années 2000. Mais dans le même temps, l'industrie pharmaceutique est confrontée à de nouveaux risques financiers. De plus en plus fréquemment en effet, des procès sont intentés aux laboratoires lorsqu'ils retirent du marché des médicaments dont les effets secondaires se sont révélés dangereux : les laboratoires doivent alors indemniser les plaignants, et ces procès ont pour conséquence de faire chuter le cours des actions des groupes pharmaceutiques. 4.3 Les grands groupes pharmaceutiques Les États-Unis disposent de la première industrie pharmaceutique au monde. Le premier groupe mondial est le groupe américain Pfizer, qui détient plus de 10 p. 100 du marché mondial des médicaments. Les autres grands laboratoires américains sont Johnson & Johnson, Merck, Abbott, Bristol-Myers-Squibb et Wyeth. Le second groupe mondial est le groupe britannique GlaxoSmithKline, et le troisième est le groupe français Sanofi-Aventis. Parmi les premiers laboratoires pharmaceutiques mondiaux, on trouve également le groupe allemand Bayer, les groupes suisses Novartis et Roche et le groupe anglo-suédois Astrazeneca. Ce secteur est marqué depuis les années 1990 par un vaste mouvement de concentration, sous la forme de fusions-acquisitions qui aboutissent à des groupes de très grande envergure : le groupe Sanofi-Aventis est ainsi issu de la fusion en 2004 d'Aventis (né en 1999 de la fusion du Français Rhône-Poulenc avec l'Allemand Hoechst) et de Sanofi-Synthélabo (qui avaient eux-mêmes fusionné en 1998). Voir aussi médecine ; maladie ; chimie ; pharmacologie ; pharmacie. Microsoft ® Encarta ® 2009. © 1993-2008 Microsoft Corporation. Tous droits réservés.
